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  3星级
预测多囊卵巢综合征促排卵治疗结局的研究
来源: 点击数: 更新时间:2012-10-31 文章录入:liuxing
    

王颖  李美芝  赵一鸣

  【摘要】 目的 探讨影响多囊卵巢综合征(PCOS)患者促排卵治疗结局的相关因素,建立分类树分析(CART)模型。方法 采用放射免疫方法,测定103例PCOS患者及31例正常妇女血清雌二醇(E2)、睾酮(T)、雄烯二酮(A)、促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)、垂体泌乳素(PRL)水平,进行口服糖耐量试验及胰岛素释放试验,应用氯米芬(CC)/人绒毛膜促性腺激素(hCG)、CC/人绝经期促性腺激素(hMG)/hCG及促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)/hMG/hCG 3种促排卵方案治疗PCOS不孕症患者,阴道B超监测排卵。结果  当120 min胰岛素≤ 68.9 mU/L时,排卵率为86.9%;而>68.9 mU/L时,排卵率为61.9%(P<0.05); 0和60 min胰岛素、血糖均可进入CART模型,作用较明显;E2、T可进入CART模型,但作用不显著。治疗方案未能进入CART模型。 结论  口服糖耐量试验后120 min胰岛素是影响促排卵治疗结局的最重要因素,而其他如血糖及胰岛素指标也起比较重要的作用。
  【关键词】 葡糖耐量试验; 排卵诱导; 多囊卵巢综合征

Congression and Regression Tree Analyses on the Outcome of Ovulation Induction in Women with Polycystic Ovary Syndrome

WANG Ying, LI Meizhi, ZHAO Yiming
(Department of Obstetrics and Gyncology, The Third Clinical Hospital, Beijing Medical University, Beijing 100083, China)

  【Abstract】 Objective To investigate the risk factors for failure of ovulation induction in polycystic ovary syndrome (PCOS) patients and establish congression and regression tree (CART) model. Methods  Sex hormones were measured in 103 PCOS patients and 31 healthy women by radioimmunoassay, oral glucose tolerance test (OGTT) and insulin release test were done as well. Three ovulation induction protocols including clomiphene (CC)/chorionic gonadotrophin (hCG), CC/menotrophins(hMG)/hCG and gonadotrophin releasing hormone agonist(GnRH-a)/hMG/hCG were used for PCOS related infertility. Transvaginal ultrasonography was used for monitoring. The correlation between hormone levels and clinical outcomes was analyzed by CART method. Results  The ovulation rate in patients with 2-hour blood insulin level≤68.9 mIU/L during OGTT was 86.9%, which was significantly higher than those with >68.9 mIU/L (61.9%,P<0.05). In the model, the insulin and glucose level of 0 min, 60 min duing OGTT acted obviously, but estradiol and basal T level did not, the protocol of ovulation induction was not able to enter the model.   Conclusion Two hour insulin level during OGTT is the most important factor affecting the outcome of ovulation induction, while the others parameters of glucose and insulin level have useful action too.
  【Key words】 Glucose tolerance test; Ovulation induction; Polycystic ovary syndrome

  为探讨影响多囊卵巢综合征(PCOS)诱导排卵结局的因素,本研究建立分类树分析(congression and regression tree,CART)模型,确定影响促排卵结局的重要因素。

资料及方法

  一、研究对象
  1997年6月至1999年2月在我院妇产科门诊就诊的PCOS患者103例,平均年龄(29.2±3.4)岁。不孕时间3~10年,平均3.8年。诊断标准按卫生部规划教材《妇产科学》第4版。
  以因男性不育因素不孕的月经周期正常妇女31例(31个周期)为对照组,平均年龄(30.4±3.7)岁。妇科检查盆腔、B超检查子宫及双侧附件和血清雌二醇(E2)、睾酮(T)、雄烯二酮(A)、促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)、泌乳素(PRL)均正常。3个月内未用任何激素类药物。
  将PCOS患者随机分为3组,氯米芬(CC)组(41例、41个周期),CC/人绝经期促性腺激素(hMG)组(36例、36个周期),促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)/ hMG 组(26例、26个周期)。PCOS各组体重指数(BMI)、T、A、LH及LH/FSH均明显高于对照组(P<0.01),年龄、E2、FSH水平与对照组无差异。

表1 两组患者OGTT前后血糖及胰岛素的变化(±s)


组别  总例数 血糖(mmol/L) 胰岛素(mU/L)
0 min  60 min  120 min 0 min  60 min  120 min
CC组  41  4.9±0.6  7.5±2.4* 6.6±2.0* 13.1±6.7
120.4±110.7*
70.2±52.5*

CC/hMG组 36  4.8±0.6  7.4±1.7* 6.4±1.5* 10.3±5.5  90.2± 44.8* 63.5±47.2*
GnRH-a/hMG组 26  4.9±0.5 8.4±2.8*  7.0±2.2* 15.2±9.3 105.8± 42.8* 84.8±48.0*
对照组 31  4.7±0.4 5.9±0.8  4.9±0.5  9.5±5.1  55.1± 28.3  38.4±19.1

  *与对照组相比,P<0.01
  二、方法
  1. 激素测定:月经周期第3~5天或闭经期无优势卵泡发育时,测定血清PRL、FSH、LH、E2、T、A。
  2.口服糖耐量试验(OGTT)和胰岛素释放试验:服糖前、服糖后60、120 min取静脉血,以氧化酶法测定葡萄糖水平,采用放射免疫法测定胰岛素。
  3.促排卵治疗用药方案:(1)CC 组、CC/hMG 组、 GnRH-a/hMG组按我院常规应用促排卵方案[1]。对照组未用任何药物。
  4.阴道B超监测卵泡发育:对照组及PCOS患者均于月经周期第8天开始每天上午排空膀胱,B超监测排卵。
  三、 统计学分析
  所有数据和定性指标经量化后,利用SPSS-PC+V3.0统计软件,分别进行t检验、χ2检验及方差分析;利用CART软件进行分类树分析,建立CART模型。表中数据均以±s表示。
结果

  一、 PCOS患者及对照组OGTT前后血糖及胰岛素的变化
  PCOS各组空腹血糖正常,与对照组相比,差异无显著性(P>0.05); 而OGTT后60、120 min血糖及胰岛素变化趋势与对照组相同,但均高于对照组(P<0.01);PCOS各组间无差异(P>0.05),见表1。
  二、 PCOS患者促排卵治疗结局与OGTT前后血糖及胰岛素水平变化的关系
  3组PCOS患者血糖及胰岛素各时相水平合并,OGTT 120 min胰岛素水平在排卵者较无排卵者明显下降; 而0、60、120 min血糖及0、60 min胰岛素水平在排卵者与无排卵者间无明显差异,见表2。
  三、PCOS患者促排卵治疗结局的相关因素分析
  OGTT后120 min胰岛素≤68.9 mU/L者有61例,其中53例排卵,8例无排卵,排卵率86.9%; 而120 min胰岛素>68.9 mU/L 者有42例,其中26例排卵,16例未排卵,排卵率为61.9%,二者差异有极显著性(P<0.01)。60 min胰岛素≤121.6 mU/L、0 min胰岛素>3.8 mU/L及T/E2>0.003的47例均排卵。 而120 min胰岛素>48.7 mU/L者有 3例,全部排卵; ≤48.7 mU/L者有9例,3例排卵,6例无排卵;0 min血糖≤5.4 mmol/L、60 min血糖≤7.2 mmol/L、60 min胰岛素≤17.7 mU/L、T>2.2 nmol/L者无排卵率较高。而治疗方案未能进入模型,E2、T进入模型,但作用并不显著。

表2 PCOS患者促排卵治疗结局与OGTT前后血糖
及胰岛素水平变化的关系(±s)


治疗
结局 例数 血糖(mmol/L) 胰岛素(mU/L)
0 min 60 min 120 min 0 min 60 min 120 min
排卵
79
4.8
±0.6  7.6
±2.3  6.3
±2.0  12.5
±7.6  94.8
±84.3  64.2
 ±45.9*
无排卵
24
4.9
±0.4  7.9
±2.4  7.0
±1.6   13.3
±6.3   109.3
±47.9  95.8
±55.0 

  *与无排卵者相比,P<0.005
  四、CART模型判别的先验概率及后验概率
  CART模型判别的先验概率及后验概率结果见表3。

表3 CART模型判别排卵与无排卵的先验与后验概率


样本类别 判别
类别 实际类型(例数) 合计
(例数) 敏感性
(%)  特异性
(%) 效率
(%)
排卵  无排卵
训练样本 排卵 72
0
72  91.1


100.0
93.2

  无排卵  7 24  31
检验样本 排卵 51  12  63
64.6
50.0
61.7
  无排卵  28  12  40

讨论

  一、胰岛素影响T产生的机理
  无排卵的PCOS患者多伴有胰岛素拮抗及高胰岛素血症,而伴有高胰岛素血症的PCOS患者几乎都有高T血症[2]。胰岛素可以通过许多途径影响T的生成,如通过胰岛素生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)受体、自身的受体,使卵泡膜细胞产生T[3]。另外,胰岛素可以降低性激素结合球蛋白水平及抑制肝脏的胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP-Ⅰ)的生成,从而导致高T血症及加重不排卵。诱导排卵时,高胰岛素血症的PCOS患者更趋于无卵泡发育及周期取消。
  二、PCOS患者血糖及胰岛素的变化
  PCOS患者,肥胖者65%、瘦型者也有20%在空腹或OGTT后出现高胰岛素,呈现胰岛素抵抗状态。有证据表明,PCOS患者有独特的胰岛素作用障碍[4],使B细胞功能代偿性亢进,对葡萄糖的转运需正常胰岛素浓度的8倍[5]。本研究提示,PCOS患者在OGTT后胰岛素快速分泌相和慢速分泌相变化趋势与正常人相同,但分泌幅度明显加大,然而即使OGTT后的胰岛素水平较高,血糖仍高于正常对照组水平,提示胰岛素作用效率减低,糖转运能力下降。
  三、PCOS患者促排卵治疗结局的相关因素
  CART软件以纵向分类为特征,将样本以某种或某几种特征分为不同的组别,用于内部特征一致性较差的资料或样本检验,因而可以检验出在整体中作用不大、在局部可能起到较大作用的因素。为了更好地探讨影响PCOS促排卵结局的因素,我们选用分类树分析方法。结果提示,在PCOS促排卵治疗中,LH、T、A与治疗结局关系不大;OGTT后120 min胰岛素与治疗结局关系密切,是PCOS促排卵失败的重要原因,但它的水平并不是越低越好,而是在48.7~68.9 mU/L之间时可取得最大排卵率; 当存在抗胰岛素倾向时排卵率下降,这与我们前面的分析是相符的。Dale 等[6]应用多元回归分析预测PCOS患者促排卵结局,提示BMI及胰岛素水平是最好的预测指标,高胰岛素血症及胰岛素抵抗是促排卵失败的高危因素,而OGTT后血糖、基础性激素水平均无预测意义。与我们的研究结论相似。
  四、OGTT后胰岛素水平预测促排卵结局的机理
  目前认为,胰岛素及IGF-Ⅰ共同作用于卵泡中的泡膜细胞使其合成A和T,LH持续升高可导致卵巢中卵泡膜细胞LH受体的降调节,而胰岛素抑制这种降调节,从而加强LH促使卵泡膜细胞合成T。Willis等[3]认为PCOS的高胰岛素通过增加LH受体数目或LH对受体的亲合力,加强了颗粒细胞对LH的反应,在已增高的LH水平情况下,这种作用类似LH峰的作用,使颗粒细胞增殖终止,开始分化,结果造成PCOS患者未成熟卵泡(5~10 mm)中具有类固醇合成活性的颗粒细胞不能发育到排卵前阶段,这可能是PCOS无排卵机理之一。而高胰岛素血症预测诱导排卵结局可能也基于上述理论。当OGTT后120 min胰岛素水平较高时,也许可以通过降低胰岛素水平或用促使胰岛素敏感的药物治疗,之后再用促排卵治疗,可能会提高PCOS的排卵率。
  五、PCOS患者促排卵结局预测的可能性
  在临床工作中,我们确实可以看到PCOS患者用相同的促排卵方案,其排卵结局大不相同。本研究结果表明,OGTT后120 min胰岛素水平是预测PCOS促排卵治疗结局的重要因素。120 min胰岛素>68.9 mU/L者的排卵率,明显低于≤68.9mU/L者的排卵率。我们用来判别促排卵结局的CART模型通过交*验证,先验概率达93.2%。而其敏感性及特异性分别达91.1%及100.0%,说明此模型有应用的理论基础。CART模型的后验概率仅61.7%,敏感性及特异性分别为64.6%及50.0%。后验概率一般认为可以无偏估计,后验概率偏低可能与我们研究的样本量少,模型尚未稳定有关。PCOS本身的生物学特性多样化,内部性质不均一,内分泌紊乱复杂多样,样本量小不能涵盖PCOS的所有情况,因此需要扩大样本量,建立比较稳定的模型,提高后验概率的灵敏度和特异度,从而在促排卵治疗前,先筛选预测排卵成功的病例,对那些预测成功可能性小的病例,可考虑用其他治疗如促使胰岛素敏感或降低胰岛素水平的治疗,之后再用促排卵治疗,也许排卵率会有所提高。
作者单位:王颖(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)
李美芝(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)
赵一鸣(临床流行病学研究中心)

参考文献

1,王颖,陈咏健,李美芝. 促排卵治疗对多囊卵巢综合征患者子宫内膜整合素αVβ3表达的影响. 中华妇产科杂志, 2000,35:163-165.
2,Duanif A, Green G, Lebwohhi M, et al. Acanthosis nigricans insulin action, and hyperandrogenism: clinical, histological, and biochemical findings. J Clin Endocrinol Metab, 1991, 73:590-598.
3,Willis D, Mason H, Gilling-Smith C, et al. Modulation by insulin of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone actions in human granulosa cells of normal and polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81: 302-309.
4,王蔼明,卢春华,李美芝,等. 胰岛素拮抗状态与多囊卵巢综合征. 生殖医学杂志, 1996, 81:241-243.
5,Theodore DC, Albert ER, Zecharia M, et al. Cellular mechanisms of insulin resistance in polycystic ovarian syndrome. Clin Endocrinol Metab,1992, 75: 577-592.
6,Dale PO, Tanbo T, Haug E, et al. The impact of insulin resistance on the outcome of ovulation induction with low-dose follicle stimulating hormone in women with polycystic orary syndrome. Hum Reprod, 1998, 13: 567-570.

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